Антитела являются важным компонентом иммунной системы человека. Специалисты их также называют иммуноглобулины. Они помогают защитить организм от инфекций, борются с патогенными бактериями и вирусами. Показатель уровня иммуноглобулинов является важным методом диагностики многих заболеваний и позволяет определить наличие или отсутствие иммунной защиты против конкретного возбудителя. При оценке результатов обследования важно понимать функции антител, их строение, механизм образования и значимость при конкретной патологии.
Как работает антитело
Антитела, связываясь с антигенами, уникальными молекулярными структурами, опознают их на поверхности вредных агентов – бактерий, вирусов и токсинов. Производятся антитела B-лимфоцитами. Это клетки иммунной системы, которые активируются при обнаружении антигенов.
Когда антитело вступает в борьбу с антигеном, оно может иммобилизовать вредный агент или сигнализировать о его наличии другим структурам защитного механизма, например, фагоцитам, киллерам и Т-лимфоцитам. Все эти защитные резервы приводят к уничтожению инфекционного агента.
Процесс связи антитела с антигеном основан на специфическом расположении атомов в каждой из этих молекул. Антитела узнают антигены по своим трехмерным структурам и химическим свойствам, включая заряд, положение функциональных групп и молекулярную форму.
Когда «противники» связываются друг с другом, антитела начинают вызывать иммунный ответ, что побуждает организм производить дополнительные элементы и мобилизовать клетки иммунной системы, Т-лимфоциты, для более эффективной борьбы с инфекционным агентом.
Как узнать чужого
Чтобы понять работу иммунной системы, нужно выяснить, как антитело может оперативно отреагировать на «нарушителя», ликвидировать его и работать в тандеме с себе подобными. Молекулы – это высокоорганизованные белки, и они не станут проявлять активность в отношении любого попавшего в их пространство агента.
Антитела в этом отношении выступают в качестве контролирующих органов. Они проверяют все молекулы, которые решили проникнуть на их территорию.
Чтобы молекула вызвала подозрения у антител, необходимо соблюдение двух важных факторов. Первый – она обязана быть чужеродной, то есть, отличаться от молекул, присутствующих в организме. К примеру, белок, состоящий из последовательности аминокислот, может мутировать в раковой клетке, и некоторые аминокислоты могут замениться на другие. Если эти изменения повлекут за собой значительные трансформации, то антитела примут меры по отношению к этим элементам. Если же это совершенно новый белок, непохожий на другие, атака иммуноглобулинов будет уже нести радикальный характер.
Важно учитывать, что чужеродность молекулы также зависима и от того, с какими своими молекулами иммунитет встречался ранее. Например, когда какой-либо белок живет в глазном яблоке, которое лишено сосудистой ветви, у иммуноглобулинов не получится его идентифицировать и принять за своего. В случае травмы глазного яблока этот белок может проникнуть в кровяное русло. Защитные механизмы определят его как чужака, вследствие чего запустится иммунный ответ.
Во-вторых, для антител важна иммуногенность – потенциальная способность антигена вызывать по отношению к себе специфический иммунный ответ. То есть, чтобы антитело распознало чужеродный агент, для этого должны быть созданы условия, например, растворение в воде.
Также важна молекулярная масса для дачи ответа от иммуноглобулинов. Для белков минимальный размер антигена — от 7 аминокислот.
Большие молекулы, как правило, вызывают сильный иммунный ответ, так как содержат большое количество эпитопов – участков, на которые могут отреагировать антитела. Кроме того, иммуногенность молекулы зависит от ее жесткости: если молекула постоянно меняет свою структуру, то ее эпитопы будет труднее распознать антителу. Важно также, чтобы антиген был структурно схож с собственными молекулами организма, поскольку клетки иммунитета время от времени «поедают» антигены, расщепляя их. Чтобы антиген легко усвоился, его структура должна быть похожа на собственные молекулы или на элементы, которые поглощаются организмом.
Как устроено антитело
Антитела состоят из двух основных частей – двух тяжелых и двух легких полипептидных цепей, которые связаны между собой сверхпрочными дисульфидными связями. Оба конца тяжелых цепей образуют константную часть, по другую сторону располагается – вариабельная. Концы таких частей образуют специфическую область, антигенсвязывающий участок, он как раз и держит связь с антигеном.
Константная часть антитела имеет стабильную структуру и не участвует в специфической связи с антигеном. Она отвечает за различные свойства иммунной системы, например: определяет класс и изотип антитела, механизмы эффекторных функций, что, в свою очередь, активирует комплементы и некоторые другие процессы.
Основным из свойств переменной части антитела является распознавание и его связывание с определенным антигеном, что приводит к образованию комплекса антиген-антитело и запускает механизмы иммунной защиты организма.
Какие существуют антитела
Различают несколько типов иммуноглобулинов, которые отличаются своими функциями и структурными особенностями. Пять основных рассмотрим подробно:
- Иммуноглобулин G (IgG) – самый «населенный» вид антител в кровеносной системе. Он представляет собой мономер и составляет около 75% всех иммуноглобулинов в кровяном русле человека. Данные антитела обеспечивают длительный иммунитет, благодаря своей способности оставаться в крови в течение нескольких недель и связываться с бактериями, вирусами и другими антигенами для их уничтожения.
- Иммуноглобулин A (IgA) – димерное антитело, которое обычно выделяется в крови и других секретах, например, слюне, молоке и секрете желудочно-кишечного тракта. Антитела помогают защитить тело от инфекций в носоглотке, легких, желудочно-кишечном тракте и других локализаций.
- Иммуноглобулин M (IgM) – это крупное пентамерное антитело, которое обычно появляется в крови в ответ на первое введение антигена. IgM имеет высокую аффинность к антигену и может эффективно уничтожать бактерии и вирусы.
- Иммуноглобулин D (IgD) – мономерное антитело, которое локализуется на поверхности В-лимфоцитов и играет важную роль в стимуляции иммунитета в ответ на антиген.
- Иммуноглобулин E (IgE) – представитель мономерных иммуноглобулинов, который играет ключевую роль в аллергических реакциях. IgE связывается с аллергенами, такими как пыльца или пищевые продукты, и способствует высвобождению гистамина и других химических субстанций, которые вызывают симптомы аллергии: зуд, покраснение и отек.
Какие еще бывают антитела
Генная инженерия в последние годы активно работает над созданием рекомбинантных иммуноглобулинов, которые создаются искусственным способом с использованием различных технологий. Человеческий организм не укомплектован всеми природными антителами, которые имеются в природе.
На данный же момент из нетипичных антител выделяют IgY. Эти антитела присутствуют у куриц, гусей и уток. Они были открыты еще в 1893 году, случайным образом ученые обнаружили IgY в сыворотке. В отличие от других иммуноглобулинов, IgY имеют больший размер и высокую устойчивость к факторам внешней среды, например, к пищеварительным ферментам. Это делает IgY привлекательным для использования его в биотехнологической отрасли и в медицинской сфере. Кроме того, уже обнаружено, что константную часть IgY могут распознавать рецепторы и к IgG, и к IgЕ.
Также в природе различают другие вариации природных иммуноглобулинов, несвойственных для человека. Например, IgМ у скота представлен с добавочным отделом вариабельного участка. Такие отростки, по мнению ученых, могут быть дополнительной протекцией для пищеварительной системы животных от патогенных микроорганизмов.
У сумчатых млекопитающих и хрящевых рыб концепция работает в обратном направлении – на уменьшение иммуноглобулинов. В отличие от типичных антител, обнаруженных у человека и других животных, которые состоят из двух тяжелых цепей и двух легких цепей, HCAb состоят только из двух тяжелых цепей. HCAb представляют интерес для исследователей, поскольку они меньше по размеру и более стабильны, по сравнению со стандартными антителами, что делает их потенциально полезными для медицинских разработок, особенно в отрасли изучения борьбы с онкологическими процессами. HCAb продуцируются иммунными клетками, которые подвергаются уникальному процессу генетической рекомбинации для производства антител, состоящих только из тяжелых цепей. Исследователи все еще изучают точные механизмы этого процесса и потенциальное применение HCAb в медицине и биотехнологии.
Классы
Следует также идентифицировать виды от классов иммуноглобулинов. Виды – это различные формы антител, которые отличаются по структуре и выполняемым задачам. Главными их представителями являются иммуноглобулины IgG, IgА, IgМ, IgD и IgЕ.
Классы антител – это категории иммуноглобулинов внутри каждого представленного вида. Каждый такой класс наделен своими узконаправленными функциями и имеет некоторые различия в строении тяжелых и легких цепей.
IgG:
- IgG1 – самые распространенные IgG в крови человека. Он обеспечивает защиту от многих бактериальных и вирусных инфекций.
- IgG2 – это антитела против полисахаридов.
- IgG3 – имеет более длинные тяжелые цепи и обладает более высокой активностью против болезнетворных микроорганизмов.
- IgG4 – данные антитела играют роль в регуляции иммунного ответа и снижают воспаление, которое может быть вызвано другими антителами.
IgA:
- IgA1 – наиболее распространены в крови и слюне человека. Имеют более длинные тяжелые цепи, чем IgA2, и более склоны к взаимодействию с белками слизистых оболочек.
- IgA2 – реже встречающийся антитела, которые имеют более короткие тяжелые цепи и более эффективно борются с некоторыми типами бактерий и вирусов.
У человека выявлен один класс IgM – это первое антитело из всех имеющихся, которое приходит на помощь в ответ на инфекцию. IgM агглютинирует многие бактерии и вирусы, что способствует их уничтожению.
IgD – редкие иммуноглобулины, составляют менее 1% всех антител в крови. Известно, что IgD участвует в распознавании антигенов и активации иммунных ответов. В качестве мембранного рецептора IgD присутствует на поверхности некоторых B-лимфоцитов, где он участвует в распознавании антигенов. На сегодняшний день его функции и механизмы действия еще не полностью изучены учеными.
В человеческом организме IgE представлен только в едином и одноименном классе.
Переключение классов
Переключение классов иммуноглобулинов – это важный процесс, происходящий в иммунной системе, который позволяет организму адаптироваться к различным инфекционным агентам и получить наилучший результат иммунной защиты.
Переключение происходит на уровне генов, которые кодируют тяжелые цепи антител. Эти гены имеют изотипы, соответствующие классам (IgM, IgG, IgA, IgD и IgE). Процесс переключения осуществляется за счет переключения изотипа гена, который кодирует тяжелую цепь антитела, с сохранением переменных участков, ответственных за реакцию с антигеном.
Например, иммуноглобулин G (IgG) переключается на иммуноглобулин E (IgE) в ответ на аллергические реакции или инфекции паразитами. IgE связывается с рецепторами на поверхности мастоцитов и базофилов, что приводит к высвобождению гистамина и других медиаторов воспаления, что способствует борьбе с паразитами. А иммуноглобулин G (IgG) может без проблем переключиться на иммуноглобулин A (IgA). Это происходит в ответ на инфекции на слизистых оболочках, например, при ротовирусной инфекции или инфекции дыхательных путей.
Переключение происходит под контролем Т-хелперовых (Th) лимфоцитов, которые продуцируют цитокины и другие сигнальные молекулы, вызывающие переключение классов. Th-лимфоциты могут распознавать антигены и коммуницировать с B-лимфоцитами, которые способны распознать тот же антиген благодаря своим антителам. Когда B-лимфоциты связываются с антигеном, они обрабатывают его и выставляют на своей поверхности молекулы МНК-II, которые могут быть распознаны Т-лимфоцитами.
В ответ на сигналы от Th-лимфоцитов B-лимфоциты активируют гены, которые кодируют нужные иммуноглобулины. Так они подавляют гены, которые кодируют изотипы других классов. Это приводит к тому, что B-лимфоциты начинают продуцировать антитела нужного типа. Также Th-лимфоциты могут продуцировать специфические цитокины, которые увеличивают жизнеспособность и продукцию иммуноглобулинов B-лимфоцитами.
Какие функции выполняют антитела
- Нейтрализация. Антитела могут нейтрализовать вирусы, бактерии и токсины, связываясь с ними и препятствуя их взаимодействию с клетками организма.
- Опсонизация. Антитела активно помогают иммунной системе уничтожить инфекционные агенты, связываясь с ними и облегчая их распознавание и фагоцитоз. Это достигается за счет того, что антитела могут изменять свою форму.
- Активация комплемента. Антитела могут активировать каскад комплемента, который ведет к уничтожению инфекционных агентов. Активированный комплемент приводит к высвобождению цитокинов, которые стимулируют процессы воспаления и привлекают иммунные клетки в место инфекции. Кроме того, этот механизм, распознающий патологию, может проникать в мембрану микроорганизмов или опухолевых клеток и приводить к их лизису.
- Адаптивный иммунный ответ. Антитела являются ключевыми игроками в адаптивном иммунном ответе, который позволяет иммунной системе различать и атаковать различные инфекционные агенты. Адаптивный иммунный ответ осуществляется за счет активации и дифференциации иммунных клеток, Т- и В-лимфоцитов, которые способны распознавать определенные антигены на поверхности патогенов. После первого контакта с патогеном, определенные Т- и В-лимфоциты активируются и начинают делиться, чтобы образовать популяцию эффекторных клеток, которые направляются к месту инфекции и выполняют свои задачи. Одной из важных особенностей адаптивного иммунного ответа является специфичность. Т- и В-лимфоциты способны распознавать только те антигены, которые соответствуют их конкретным рецепторам на поверхности клеток. Это означает, что каждый патоген может стимулировать различные T- и B-клетки, которые производят антитела или цитокины, специфичные для данного патогена. Еще одной важной особенностью адаптивного иммунного ответа является память. Когда T- и B-лимфоциты активируются впервые, их часть превращается в Т-клетки-памяти, которые могут пережить годы или даже десятилетия. Они быстро приходят в действие и дифференцируются в эффекторные клетки. Эти клетки могут производить даже активную популяцию себе подобных. Когда организм снова встречается с тем же патогеном, это обеспечивает оперативную и сверхэффективную реакцию.
- Представление антигенов. Антитела связываются с антигенами и тем самым «представляют» их иммунитету. Это позволяет организму более эффективно бороться с инфекционными агентами в будущем. Этот процесс происходит за счет специальных антигенпрезентирующих клеток (APC), среди которых дендритные клетки, макрофаги и B-лимфоциты. APC опознают и захватывают антиген, который может быть белком, углеводом, липидом или нуклеиновой кислотой, и затем обрабатывают его на своей поверхности. Антиген обрабатывается на маленькие пептиды, которые связываются с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC), находящимися на поверхности APC. Молекулы MHC с пептидом затем могут быть распознаны T-лимфоциты, которые имеют специфические клеточные рецепторы для MHC-пептидного комплекса. Эта связь между T-клеткой и APC активирует T-клетку и приводит к активизации иммунитета для уничтожения инфекции.
- Регуляция иммунного ответа. Антитела регулируют иммунную реакцию, подавляют активацию других иммунных клеток и контролируют продолжительность и силу иммунного ответа. Выше обозначалось, что антитела способны распознавать «своих» и «чужих». Также иммунная система запрограммирована и на регуляцию популяции иммуноглобулинов. Ключевым процессом этого свойства является апоптоз. Это процесс, когда клетки иммунной системы, в которых организм больше не нуждается, удаляются из системы. Например, после того, как иммунная система уничтожает инфекцию, лишние антитела уничтожаются.
Как добиться разнообразия
Рекомбинация генов иммуноглобулинов – это процесс, при котором гены, кодирующие переменную, сегментную и связывающую области иммуноглобулинов, рекомбинируются, чтобы создать неповторимые последовательности антигенсвязывающих участков в тех и других цепях иммуноглобулинов. В тяжелой цепи между вариабельной и связывающей частью находится дополнительная «разнообразная» область, которая добавляет еще большее разнообразие в комбинации.
Все они могут сочетаться, чтобы создавать различные комбинации В-клеток. Любая из имеющихся способна распознавать уникальный антиген.
Процесс рекомбинации происходит во время развития В-клеток в костном мозге и лимфоидных тканях. На каждом этапе развития В-клеток определенные гены из переменной, связывающей и «разнообразной» частей переносятся из генома в готовый РНК-транскрипт и сливаются друг с другом, чтобы создать уникальную последовательность иммуноглобулина. Этот процесс контролируется специальными ферментами, RAG1 и RAG2. Эти ферменты обрезают и соединяют гены этих частей, чтобы создать готовые сегменты.
Можно сказать, что рекомбинация генов иммуноглобулинов является важным механизмом, который позволяет иммунной системе распознавать и бороться с широким спектром инфекций и заболеваний.
Жизнь антител в организме
После процесса синтезирования иммуноглобулинов иммунными клетками они могут циркулировать в кровотоке и патрулировать организм, в поисках и связывании с инфекционными агентами. Они также начинают делиться и дифференцироваться в плазматические клетки, которые вырабатывают и выделяют антитела в кровь.
Когда антитела связываются с антигеном, происходит ряд биологических реакций, которые приводят к элиминации инфекционного агента из организма. Например, связывание антитела с антигеном может привести к его нейтрализации, опсонизации, активации комплемента или клеточному цитотоксическому убийству.
Даже в такой совершенной системе могут возникать перебои. Антитела также могут быть направлены против собственных тканей организма в случае аутоиммунных заболеваний.
После того, как антитела выполнили свою функцию в организме, они могут быть разрушены и утилизированы клетками иммунной системы. Однако некоторые антитела также могут длительное время циркулировать в кровотоке, что обеспечивает иммунитет и защиту от повторных инфекций с тем же агентом. Некоторые антитела могут также связываться с другими белками в кровотоке и образовывать иммунные комплексы, которые удаляются после завершения своей миссии из организма посредством фагоцитоза и других механизмов.
Как образуются антитела
Процесс образования антител достаточно сложный. Новые В-клетки проходят свой этап развития в красном костном мозге. Там, под действием смежных клеток соединительной ткани, все В-клетки формируют личное антитело.
B-клетка сначала изменяет ген тяжелой цепи на одной из двух хромосом, затем осуществляет синтез соответствующих белковых цепей и конструирует из них псевдоантитело. Если оно успешно собрано, то антитело выходит на мембрану клетки и отправляет сигнал, который блокирует дальнейшую реконструкцию тяжелой цепи и процесс апоптоза – механизма саморазрушения клетки. Если же псевдоантитело не может быть собрано, происходит реконструкция генов на другой хромосоме. Если клетке не удается собрать рабочую цепь после двух попыток, она подвергается механизму апоптоза и погибает. После успешной конструкции антитела B-лимфоцит поддается селекции, чтобы ликвидировать клетки, которые могут побудить аутоиммунную реакцию. Клетка с правильно собранным антителом приобретает неповторимую специфичность и становится готовой к уничтожению инфекционных агентов.
Применение в научных исследованиях
Возможности антител на сегодняшний день еще изучены крайне несовершенно. Однако многие отрасли стараются применять эти компоненты иммунной системы пользой для человечества. Можно выделить несколько отраслей, в которых роль антител неоспоримо ценная:
- Иммунодиагностика. Антитела используются для дифференциации различных заболеваний, среди которых рак, ВИЧ, гепатит. Иммуноферментные анализы, например, такие, как ELISA, используют антитела для выявления и измерения концентрации определенных белков в образцах тканей и жидкостей организма.
- Иммунотерапия. Антитела начинают использоваться для лечения различных заболеваний, включая рак, аутоиммунные заболевания и инфекционные болезни.
- Биология клетки. Антитела используются для изучения различных белков и механизмов в клетках. Они могут помочь в определении свойств различных белков и в исследовании взаимодействия между белками в клетке.
- Генная инженерия. Антитела используются для изучения генетических механизмов, включая перестройку генов и мутации.
Миметики антител
Еще одним достижением в отрасли микробиологии стали миметики антител – это искусственно созданные молекулы, которые имеют структуру и свойства, схожие с нативными антителами. Они используются в медицине и в научных исследованиях для замены природных антител, которые достаточно сложны в использовании и нестабильны в определенных условиях.
Практически подтверждается, что миметики антител обладают рядом преимуществ. Они имеют более стабильную структуру и менее чувствительны к факторам окружающей среды, к температуре, pH, соли и другим химическим веществам. Кроме того, миметики антител могут специально разрабатываться для более эффективного связывания с целевыми молекулами и имеют более высокую аффинность, по сравнению с нативными антителами.
Они могут имитировать различные части антител, среди которых Fab-фрагменты, переменные области или эпитопы, которые способны связываться с антигенами. Одним из наиболее распространенных применений миметиков антител является их использование в качестве диагностических инструментов для определения наличия биомаркеров в образцах тканей или жидкостей. Миметики антител уже начинают использоваться в диагностике и терапии заболеваний, среди которых COVID-19. Заслужили они свою популярность благодаря преимуществам, среди которых устойчивость к деградации, предельная точность и специфичность.
Миметики антител используются в качестве терапевтических агентов для лечения онкологии, аутоиммунных заболеваний и ликвидации инфекции. Они блокируют белки, связанные с заболеванием, и даже предельно точно доставляют лекарственные средства к определенным клеткам.
Ученые считают, что будущее за миметиками антител. Поскольку они представляют собой перспективные биологически активные молекулы, которые и в дальнейшем могут быть использованы в различных областях медицины и биотехнологии.
Список литературы
- Иммунология: структура и функции иммунной системы: учебное пособие / Р.М. Хаитов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013.
- Иммунология: учебник / А. А. Ярилин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. -
- Иммунология: Учебник для вузов/Галактионов В.Г. - М.: Академия, 2004.
- Иммунодефицитные состояния: Монография /Под ред. Смирнова В.С., Фрейдлин И.С. - СПб.: Фолиант, 2000.
- Иммунология: Руководство /Ройт А. - Пер. с англ. Кандрора В.И., Маца А.Н.и др. - М.: Мир, 2000.
